近日，来自瑞士利斯塔尔医院的 Gregor Leibundgut 等在 Circulation 报告了 1 例冠脉严重钙化后伴骨形成的死亡病例，并详细介绍了动脉粥样硬化后钙化形成甚至骨化的病理生理过程。

患者，65 岁，院外接受心肺复苏，因急性 ST 段抬高型心肌梗死行早期血运重建送至医院，既往血脂异常和吸烟。经胸壁心脏超声示左心功能严重受损伴前壁、侧壁运动减弱。冠脉造影显示左前降支和左回旋支伴次全闭塞伴严重钙化，分别植入支架后冠脉血流恢复良好，术后转入 ICU。尽管早期接受了低温治疗，但脑损伤仍然严重，患者于 PCI 后 48 小时死亡。

尸检显示前侧壁（包括乳头肌）急性心肌梗死，相应冠脉横断面的组织病理学发现一较大粥样斑块伴正性重塑、形成包含脂肪骨髓的成熟板层骨和血管壁内新生毛细血管形成。未发现斑块破裂。大面积心肌梗死的确切机制仍不明确。

伴内膜钙化和软骨内骨化的动脉粥样硬化

人们曾经一度认为血管钙化是血管壁钙磷酸盐晶体的沉积，但现在认为是与骨发育和代谢类似的组织病理生物学过程。氧化特异性抗原（如微氧化低密度脂蛋白和氧化磷脂）和细胞因子（肿瘤坏死因子α和白介素 -6）在动脉内皮下的累积、机械作用和促炎代谢因子等是启动过程。内皮细胞、间叶细胞和造血细胞的亚群在尝试缓解血管壁炎症的同时容易导致病变和钙沉积。

血管钙化细胞的起源仍然充满争议，有可能来源于血管系统的原始细胞或循环中的成骨祖细胞。骨髓源性细胞从动脉外膜或循环通过血管滋养血管进入斑块。循环血管平滑肌细胞朝着骨软骨生成的方向重新编程其家系并导致内膜钙化。一旦骨软骨细胞生成，血管平滑肌细胞调节的过程将导致胞外基质的矿化过程，这些过程与骨钙化的机制有许多相似之处。成骨调控基因的激活最终促进异位骨化和基质钙化。

参与动脉粥样硬化病变原位骨形成和骨外钙化有许多调节因素。动脉粥样硬化斑块脂核底部出现的凋亡小体和基质小泡将作为钙沉积的发源点，从而参与斑块钙化的早期改变。微小钙化的进展则有可能减慢炎症进展并稳定斑块。然而，血管钙化沉积本身有可能通过诱导单核细胞的炎症因子启动或促进动脉粥样硬化，从而摄取羟磷灰石晶体。

与骨骼组织类似，软骨内骨化可促进内膜钙化，而间充质细胞（成骨细胞）和造血细胞（破骨细胞）起源的细胞可以促进软骨基质成熟的板层骨形成和活跃的骨重塑。

随着外周造血干细胞迁移转变为造血骨髓后，长期暴露于炎症刺激最终将导致动脉粥样硬化内软骨内成骨和血管生成。成熟板层骨是动脉粥样硬化疾病的晚期特征，并且经常伴随着造血成分和活跃的骨重建（图 1），10% 以下的冠状动脉粥样硬化病存在这一改变。

图 1 左图，左前降支动脉横断面示一较大粥样斑块使管腔次全闭塞；斑块下动脉中层部分破坏，发现骨小梁；星号示真实管腔大小；箭头示新生血管形成和致密胶原蛋白层；动脉粥样硬化病变内软骨内骨化已形成真正的骨小梁，并包含成熟板层骨和活跃的骨重建；右图为左图黑框内松质骨结构放大后，骨小梁间的骨髓包含组织细胞、泡沫细胞质（箭头处）和毛细血管（星号处）。

钙化与斑块稳定性的关系

动脉粥样硬化病变中异位骨化和板层骨形成非常罕见，一般只在严重钙化区域，其发病机制是一个活跃的细胞介导过程。尽管血管钙化使大血管的顺应性受损，但也包裹了炎症并稳定了易损斑块。有研究显示冠脉钙化与巨噬细胞浸润呈逆相关。严重钙化斑块的进展较慢，而点状钙化则与弥漫性冠状动脉粥样硬化和加快病变进展有关。有限元分析显示，与脂核明显增加血管壁压力相反的是，钙化不会增加纤维帽的压力。

随着钙化斑块开始合并，斑块破裂的风险最终下降。与破裂斑块或易损斑块相比，稳定斑块中更容易出现严重冠脉钙化，这也进一步支持钙化的稳定效应。不稳定斑块与稳定斑块有明显区别，包括正性血管重塑、钙化积分较低和点状钙化。人们普遍认为，冠脉钙化可以鉴别高危患者，也可增加 Framingham 危险评分。

与同年龄的受试者相比，急性心肌梗死患者的动脉粥样硬化斑块负担更大，钙化更广泛。但近期也有研究发现，冠脉钙化并非不稳定斑块的独立预测因素。

钙化的治疗

脉管系统中板状骨形成控制良好的过程为预防和治疗提供了良好的机会。异位骨化是动脉粥样硬化的后遗症，至今仍无特殊的治疗方法。早期预防炎症是血管钙化中非常重要的一部分，而治疗动脉粥样硬化的传统危险因素仍是唯一的治疗选择。新的治疗策略应着眼于破骨细胞的分化，从而减轻动脉粥样硬化钙化。