现阶段欧美发达国家的心血管临床预防策略更加关注高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖等具有流行病学高患病率的心血管危险人群，2012年美国心脏学会（AHA）年会对脂质代谢和临床血脂管理在预防心血管疾病方面的策略和措施进行了深入探讨，两场相关专题报告成为2012 AHA年会的亮点之一。

1、升高HDL-C：山重水复

近一个世纪以来，对动脉粥样硬化发生发展机制的研究已经反复论证了“没有胆固醇就没有动脉粥样硬化”。上世纪80年代后出现的他汀类药物，由于大量循证医学证据证明其可强效降低血浆胆固醇水平，目前已成为心脑血管疾病临床预防和治疗的基石。然而，即使在有效的他汀治疗下，冠心病及其高危患者、尤其是血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平低下的患者，仍然存在相当高的心血管疾病风险。流行病学数据提示，正常或高HDL-C水平人群的心血管风险明显下降。因此，研发可升高HDL-C的药物被认为是他汀时代预防心血管疾病的突破口。

在常用的降脂药物中，贝特类和烟酸升高HDL-C的效果优于他汀类药物，多项临床试验评估了非诺贝特或烟酸对心血管疾病或等危症患者临床转归的影响。2010年发表的ACCORD-LIPID研究和2011年发表的AIM-HIGH研究均显示，在他汀治疗的基础上，非诺贝特或缓释烟酸可使合并糖尿病或低HDL-C血症心血管疾病患者的HDL-C升高6%~15%，同时可降低甘油三酯，但未发现其可改善心血管转归。

CETP抑制剂

胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂可阻断胆固醇从HDL转移至低密度脂蛋白（LDL），可能具有抗动脉粥样硬化、降低心血管疾病风险的作用。Ⅱ期临床研究显示，在他汀治疗的基础上，CETP抑制剂（Torcetrapib、Dalcetrapib、Evacetrapib和Anacetrapib）可大幅度升高HDL-C达30%~150%，并进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。因此，近10年来CETP抑制剂一直被寄予厚望。然而，第一项在他汀治疗基础上考察CETP抑制剂对冠心病患者预后影响的ILLUMINATE研究，在2006年被宣告提前终止，因为与安慰剂相比，CETP抑制剂Torcetrapib显著增加了死亡的危险。随后的分析显示，Torcetrapib可升高血压3~4 mmHg，并且可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性，导致血浆醛固酮水平显著上升。

2012AHA年会会公布了CETP抑制剂Dalcetrapib在急性冠脉综合征（ACS）患者中的随机、双盲、安慰剂对照研究（dal-OUTCOMES）结果，研究评价了Dalcetrapib（600 mg）在他汀基础上对心血管转归的影响。受试者入组时不受HDL-C水平的限制，并且已接受了完善的药物治疗[98%服用他汀药物，97%服用阿司匹林，89%服用氯吡格雷或普拉格雷，88%服用β受体阻滞剂，79%服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）]，该研究在中位随访时间31个月时提前终止。与安慰剂组相比，Dalcetrapib治疗后LDL-C水平无显著变化，HDL-C水平升高达30%（图2），Dalcetrapib治疗并未降低主要终点事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，缺血性脑卒中，因不稳定性心绞痛住院和复苏成功的心脏骤停）的发生率。

与Torcetrapib不同，之前研究数据显示Dalcetrapib不影响血压水平和RAAS活性。但是在dal-OUTCOMES研究中，Dalcetrapib组血压较安慰剂组平均升高0.6 mmHg，这可能是导致该研究阴性结果的一个重要原因。另一个可能的原因是，患者的基线LDL-C已经处于较低水平（75 mg/dl）。理论上，当LDL-C水平较低时，HDL将胆固醇从血管组织转运至肝细胞代谢清除所带来的心血管保护作用将显著减弱。

另一个可能原因是一直存在的争议：CETP抑制剂所升高的HDL是没有功能或者功能不全的，并不能有效发挥其胆固醇逆转运的作用。

虽然dal-OUTCOMES研究没有获得显著改善心血管预后的预期结果，但相对ILLUMINATE研究中的Torcetrapib而言，Dalcetrapib并未增加死亡或心血管事件的发生风险。人们对CETP抑制剂仍然抱有谨慎的乐观。现有的Ⅱ期临床资料显示，Evacetrapib和Anacetrapib对血压和RAAS无任何影响，在更大幅度升高HDL-C的同时，能够进一步降低LDL-C及VLDL-C。分别评价这两种新型CETP抑制剂的REVEAL研究和ACCELERATE研究正在进行中，有望为CETP抑制剂升高HDL-C在心血管疾病防治中的价值盖棺定论。

其他升高HDL-C新药 除了CETP抑制剂外，本次大会还介绍了关于升高HDL-C药物的研发新进展。

CSL112是一种人体载脂蛋白A1（ApoA-1）制剂，在健康人体内的研究显示，CSL112能够持续增加胆固醇转运的生物标志，使前β1-HDL升高达50%。输注CSL112能够迅速大幅度提升血清胆固醇溢出能力，因此可迅速降低冠脉斑块中的胆固醇脂质成分，从而使ACS患者的罪犯病灶斑块由不稳定变为稳定。

与烟酸相比，无论单次给药或多次递增剂量，烟酸类似物ARI-3037MO每天剂量从0.5~6.0 g对血脂谱的影响和耐受性均得到进一步显著改善。

GSK1292263是一种强效的选择性G蛋白耦联受体119（GPR119）激动剂，在糖尿病患者中的Ⅱ期临床研究初步显示其对血脂异常的治疗效果令人鼓舞。与安慰剂相比，GSK1292263使得HDL-C升高近30%，同时降低LDL-C约20%~36%，甘油三酯降低60%，高敏C反应蛋白降低40%。二甲双胍或他汀治疗可增强其对血脂谱的有益影响。

尽管升高HDL-C药物的疗效迄今尚未取得突破，但该领域显然是心血管疾病防治研究的热点之一。越来越多的资料显示，仅仅重视HDL-C的水平是不够的，HDL的功能可能更加重要。针对新药物和新治疗靶点的研究，将为深刻了解HDL在脂质代谢及动脉粥样硬化中的作用和机制提供更多、更完整的数据和信息。

2、降低LDL-C：再上层楼

血浆胆固醇水平升高尤其是LDL-C水平升高，是动脉粥样硬化及心血管疾病的最重要危险因素。荟萃分析表明，LDL-C每降低1.0 mmol/L，全因死亡可减少10%，每年心肌梗死、脑卒中和血运重建手术减少20%，而不增加非心血管死亡或恶性肿瘤的发生。因此，降脂治疗越来越趋向更加严格地控制LDL-C水平。2011年欧洲血脂异常处理指南明确指出，降低LDL-C是降脂治疗的首要靶标，对缺血性心脑血管病患者、糖尿病及慢性肾病患者，必须将LDL-C水平降至<1.8 mmol/L (70 mg/dl)。然而，在当今他汀广泛应用的时代，临床实践中仍然存在降低LDL-C达标率不足的挑战。对家族性高胆固醇血症患者，或者需要更加严格的LDL-C目标值时，即使给予强效他汀，并且增大使用剂量，亦难以达标。同时，大剂量他汀可能带来显著且严重的副作用，如肝脏损伤或骨骼肌溶解。因此，对不能耐受他汀或者他汀治疗不能达标控制的患者，临床上需要更安全和强效的降低LDL-C药物。

1）PCSK9抑制剂初显成效

经过10年的研发，PCSK9抑制剂，一类全新的降低LDL-C药物在本次AHA年会全面亮相。PCSK9是一种分泌型丝氨酸蛋白酶，其可导致肝细胞表面LDL受体（LDL-R）减少，进而使肝细胞对LDL-C颗粒清除能力下降。家系研究表明，PCSK9基因增益突变可导致LDL-C大幅度升高和冠心病性死亡；而PCSK9基因无效突变则使LDL-C降低28%，15年内心血管事件死亡和心肌梗死的危险降低88%。显然，抑制PCSK9是降低LDL-C治疗的合理靶点。

AMG145人IgG2单克隆抗体可与PCSK9特异性结合，调控LDL-R的功能。AHA年会上报告的有关AMG145的系列国际多中心、随机对照Ⅱ期临床研究结果，同时也在线发表于《柳叶刀》（Lancet）、《循环》（Circulation）、《美国医学会杂志》（JAMA）等权威学术期刊，引起了参会心血管医师的高度关注。

除了AMG145以外，SAR236553是另一种PCSK9单克隆抗体。一项采用多中心随机分组，双盲、安慰剂对照设计的临床研究结果表明，与随机分组时基线水平相比，治疗12周后，80 mg阿托伐他汀组LDL-C水平降低17.3%，达到LDL-C<100 mg/dl或<70 mg/dl目标值的控制率分别为52%和17%；而SAR236553联合10 mg或80 mg阿托伐他汀治疗则降低LDL-C水平分别达66.2%和73.2%，所有患者LDL-C水平均<100 mg/dl，90%患者LDL-C水平<70 mg/dl。

RN316/PF04950615是抗PCSK9的人IgGΔ2单克隆抗体。采用随机、双盲、安慰剂对照设计，在已经使用最大剂量他汀治疗的高胆固醇血症患者中考察RN316的降脂疗效。结果显示，与安慰剂组相比，每4周1次静脉注射RN316（3 mg/kg或6 mg/kg）治疗12周，可降低LDL-C水平达46%~56%，升高HDL-C达7%~10%。RN316治疗组的不良反应与安慰剂组相似。

2）PCSK9抑制剂长期获益有待验证

抗PCSK9药物已经成为降脂治疗研究的热点，现有资料显示，抗PCSK9单克隆抗体的降脂疗效非常显著，可大幅度提高LDL-C的降脂达标率，Ⅱ期临床研究已证明其短期治疗的安全性良好。抗PCSK9药物为家族性高胆固醇血症患者、他汀治疗未达标的心血管高危患者及不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者提供了新的治疗手段。然而，长期治疗的安全性和心血管临床获益尚需大规模临床研究加以验证。

一项名为ODYSSEY的临床研究已经宣布启动。该研究拟纳入18000例近期诊断为ACS、且LDL-C未达标控制的患者，采用随机、双盲、安慰剂对照设计，评价在最大剂量他汀类药物治疗基础上，SAR236553每2周1次皮下注射75 mg的安全性，以及降低心血管事件的有效性。

3、结语：上下求索

尽管目前尚无临床研究证实贝特、烟酸或CETP抑制剂在他汀治疗严格控制LDL-C水平后，可进一步改善心血管病患者的临床预后，但流行病学和实验医学的数据仍然显示，HDL在脂质代谢与动脉粥样硬化发病机制中扮演重要角色，升高HDL-C水平的治疗策略仍然值得探索。CETP抑制剂是目前升高HDL-C作用最强一类药物，经过修饰、改进的新的化学药物分子有可能避免之前同类药物分子的缺陷，从而在改善治疗安全性的同时进一步提高治疗效果。

提高HDL的功能是另一个非常合理的治疗思路。静脉输注重组人ApoA1（CSL-112）可快速大幅度提高ACS患者体内前β1-HDL水平。与烟酸和CETP抑制剂所升高的α-HDL不同，前β1-HDL尚未负载胆固醇，因而能够真正强力促进胆固醇逆转运。在健康受试者中完成的研究表明，每周1次输注3.4 g或6.8 g的CSL-112,治疗4周后，前β1-HDL水平可升高36倍，巨噬细胞胆固醇溢出提高2.7倍，同时降低TNFα，白介素6等炎症因子水平。因此，CSL-112可能有助于ACS的早期治疗，但其安全性亦需要更多的临床研究加以确认。

在他汀治疗时代，降低LDL-C仍然是防治心血管疾病最主要和最有效的策略。显然，抗PCSK9药物替代不了他汀类药物，但是其有希望弥补他汀治疗达标率不足以及为不能耐受他汀治疗的患者提供新的治疗选择。已经完成的Ⅱ期临床研究提示，他汀药物与抗PCSK药物的联合使用可获得超越以往任何药物联合治疗所得到的降脂效果。

现在还不明确将LDL-C降到什么水平为最好。生理学研究提示，LDL-C水平维持在20~30 mg/dl已经能保证人体代谢的需要。临床试验数据的荟萃分析提示，将高危心血管疾病患者LDL-C水平降低至30 mg/dl，可降低其心血管临床终点事件的发生。因此，新的更强效降脂药物如能使患者的LDL-C水平降至更低，将带来更高的LDL-C达标控制率，从而大幅度降低动脉粥样硬化所致的心血管临床终点事件。希望当大规模临床转归终点研究完成并确认了抗PCSK9药物的长期安全性和心血管临床转归获益时，最佳血脂（LDL-C）控制水平亦同时得以明确。