心血管疾病是人类的主要死亡原因之一，我国每年约有300万人死于心血管病，而据世界卫生组织统计，到2020年我国每年死于心血管疾病的人数可能达到400万。人类要减少心血管疾病死亡率和发病率，将面临巨大的挑战。然而，造成这种挑战更为严峻的是，患者即使获得标准治疗后，仍可能发生心血管事件。因此，在控制传统危险因素同时，更应对心血管疾病剩留风险干预和管理，进一步降低心血管事件。

一、心血管疾病剩留风险的概念

经过以目前临床证据为指导的标准治疗（包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、高胆固醇血症、高血压、高血糖、肥胖等）后，患者仍然存在发生大血管、微血管事件的风险，即心血管疾病剩留风险。

二、心血管疾病剩留风险存在的证据

近年来，在心血管疾病一级和二级预防中，应用他汀类药物，不仅降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），也有抗炎及保护内皮等作用，显著降低心血管事件发生率。然而，治疗新靶点研究（treating to new targets，TNT）显示，与LDL-C降至2.60mmol/L（100mg/dl）组比较，阿托伐他汀80mg/d治疗组，LDL-C降至1.99mmol/L（77 mg/dl），其冠状动脉事件进一步降低22%，但仍有78%的冠状动脉事件剩留风险。就绝对发生率而言，冠状动脉事件由10.9%降至8.7%，但仍剩留8.7%的冠状动脉事件风险。这表明即使强化他汀治疗，冠状动脉事件剩留风险仍较高。

最新的胆固醇治疗试验（cholesterol treatment trial，CTT）荟萃分析显示（包括25个他汀研究，155613例患者，其中既有安慰剂对照研究，也有活性药物对照）：LDL-C每降低1mmol/L，冠状动脉事件可减少23%，但仍有77%的冠状动脉事件剩留风险。不论治疗组或对照组，糖尿病患者主要血管事件发生率均显著高于非糖尿病患者，故糖尿病患者的高心血管剩留风险更为突出。

Steno-2研究对2型糖尿病患者进行全面强化干预，包括口服降糖药物、抗高血压药物、他汀降胆固醇及饮食和生活方式改变，平均随访13.3年，与常规治疗组比较，其心血管事件降低53%，但仍有47%的心血管事件剩留风险，且25%发生肾病，55%周围神经病变进展，51%视网膜病变进展，显然全面强化干预策略未能防止大部分患者微血管病变发生或进展，而他汀对控制2型糖尿病患者微血管事件的作用有限，故2型糖尿病患者微血管风险仍然是巨大挑战。

上述研究证明，他汀类药物治疗并未能完全消除心血管疾病危险，特别是在2型糖尿病患者中更为突出。这也提示，心血管事件危险除与LDL-C密切相关外，还可能与甘油三酯（TG）水平升高、以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低有关。后二者可能是他汀类药物降低LDL-C后，心血管剩留风险存在的最常见的重要因素，也是最值得探索的新血脂干预靶点。

三、血脂相关性心血管疾病剩留风险

发生心血管事件的危险因素包括二类。一类是不可改变的危险因素，如年龄、性别、种族、家族史等；第二类是可改变的危险因素，如血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖／超重、吸烟、高盐饮食、缺乏体力活动等。心血管剩留风险与诸多因素有关，最常见的是与以高TG、低HDL-C为特征的血脂异常有关，即血脂相关性心血管疾病剩留风险。

1．TC水平与心血管剩留风险

TG的升高，实际上反映的是体内富含TG脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRL）及其残粒浓度的增高，如极低密度脂蛋白（ VLDL）和VLDL残粒、乳糜微粒（CM）和CM残粒的增加。增加的残粒可沉积于动脉血管壁，促进动脉粥样硬化。TRL增多，可以导致具有强致动脉粥样硬化作用的小而密LDL增多、促进胆固醇逆向转运的大颗粒HDL-C降低。TRL及其残粒增加，还促进动脉壁的炎症反应和内皮细胞损伤。

一项TG与冠心病风险的荟萃分析显示：根据TG水平将其分为低、中、高3组，其中高TG水平组较低TG水平组的心血管事件发生率显著增高72%。另一项关于胆固醇与复发事件（CARE）和普伐他汀对缺血性疾病的长期干预（LIPID）合并分析表明，高TG是他汀治疗患者发生心血管事件的危险因素。PROVEIT-TIMI22研究显示，即使他汀治疗使LDL-C得到最佳控制[<1.80mmol/L（70mg/dl）]，高TG[≥2.26mmol/L（200 mg/dl）]患者发生主要心血管事件的风险仍较TC<2.26mmol/L的患者增加27%[4]。

TG增高与糖尿病患者微血管并发症的风险之间关系密切。研究表明，TC增高可能是视网膜硬性渗出、黄斑病变、增生性视网膜病变的重要致病因素，且视网膜病变严重程度与TG水平正相关。同时，TG和富含TG的VLDL可促进白蛋白尿进展，高TG与2型糖尿病患者发生微量白蛋白尿（MAU）和大量白蛋白尿的风险独立相关，TG/HDL-C比值升高与MAU进展独立相关。高TG与自主神经病变也显著相关。

然而，68项长期前瞻性研究（n=302430）显示，调整年龄、性别参数时，TG水平与冠心病风险仍显著相关，进一步调整所有危险因素包括年龄、性别、收缩压、吸烟、糖尿病病史、体质指数（BMI）及其他血脂水平（如HDL-C和非HDL-C），TG与冠心病、卒中均无显著相关性。笔者认为，这一结果是可信的，首先，如前述，TG的升高，实际上反映的是体内TRL及其残粒浓度的增高，如VLDL和VLDL残粒、CM和CM残粒的增加；第二，检测血TG水平就是检测TRL及其残粒中的TG;反过来说TG升高就是富含TRL及其残粒的升高；第三，所谓的非HDL-C就是LDL-C加上TRL及其残粒中的胆固醇的总和，如果LDL-C已达标，那非HDL-C的本质或升高就是TRL，及其残粒中的胆固醇升高，代表的是TRL及其残粒，特别VLDL和VLDL升高；第四，调整非HDL-C后，TG与冠心病和卒中均无显著相关性，可能就独立危险因素而言，非HDL-C这一参数的作用更直接或更能代表TG升高的本质，而TG可能是其标志物。这也是为什么选用贝特类、烟酸或∞0脂肪酸联合治疗高TG血症，治疗目标为“非HDL-C”达标[LDL-C目标值+0.78mmol/L（30mg/dl）]，或简单地评估，即TG≤2.26mmol/L（200mg/dl）的原因。

2．HDL-C水平与心血管剩留风险

血HDL-C水平也是与血脂异常相关的大血管事件剩留风险的重要因素之一。TNT研究显示在LDL-C<1.80mmol/L（70mg/dl）的患者中，HDL-C≥1.42mmol/L（55mg/dl）与HDL-C<0.96 mmol/L（37mg/dl）相比，心血管事件发生率减少39%。在日本进行的有近50 000例患者参加，用辛伐他汀治疗随访6年的研究结果表明：不管是一级预防还是二级预防，冠状动脉性心脏事件与HDL-C水平呈负相关。

Framingham研究表明无论TC水平如何，HDL-C与心血管病负相关，是冠心病的独立危险因素。大规模人群汇总分析也显示，HDL-C与冠心病负相关，HDL-C每升高1mg/dl，心血管病风险降低2%~3%。

但也有研究提出了相反的观点，2009年荟萃分析（108项随机对照研究，其中他汀研究62项，包括299310例有心血管事件风险的受试者）显示：调整LDL-C水平后，HDL-C水平与心血管病风险无显著相关性。认为所有的流行病学和临床试验表明LDL-C是第一位的，或是首要目标；第二，药物治疗后，特别是他汀治疗后LDL-C已得到有效控制，获益显著，HDL-C的“防御性”作用可能无法显现；第三，最好的分析是：研究结束后所有治疗组的患者按HDL-C的高低排队分组，再分析各组心血管事件，如TNT研究那样更能作出符合实际的结论。

四、干预血脂相关性心血管疾病剩留风险的研究

1．贝特类药物研究

多项临床试验亚组或事后分析提示，贝特类药物单药或联合他汀治疗可能显著降低TG升高和（或）低HDL-C患者大血管与微血管事件风险。

TC升高和（或）低HDL-C作为心血管疾病危险因素的研究。苯扎贝特干预研究（BIP）表明：应用苯扎贝特治疗心肌梗死和心绞痛患者，随访6.2年，结果显示：苯扎贝特组与安慰剂组总体的心肌梗死和猝死率并无显著差异；但在TG≥2.26mmol/L的患者中，苯扎贝特组的心肌梗死及猝死率较安慰剂组显著下降39.5%。

FIELD研究结果显示：非诺贝特治疗2型糖尿病患者，总的心血管事件下降率为11%，其中低HDL-C组事件发生率下降14%，高TG组事件发生率下降23%，而低HDL-C合并高TG患者事件发生率下降了27%（P=0.005）。

近期荟萃分析显示，贝特类药物治疗在7389例高TC患者中，血管事件下降了25%，15303例低HDL-C患者血管事件下降16%，5068例高TG合并低HDL-C患者的血管事件下降了29%。

名副其实的干预与血脂相关性心血管剩留风险的获益证据来自“控制糖尿病患者心血管风险行动”（ACCORD）研究的亚组分析结果：与单独应用辛伐他汀20~40mg/d比较，非诺贝特联合他汀可降低伴有TG升高与HDL-C降低的糖尿病患者[TG≥2.30mmol/L（204mg/dl）和HDL-C≤0.88mmol/L（34 mg/dl）]主要心血管事件31%。

除大血管风险外，FIELD和ACCORD研究均发现，非诺贝特单用或联用他汀治疗都可以显著降低糖尿病视网膜病变，减缓糖尿病肾病进展。

2．烟酸药物研究

AIM-HIGH研究（干预低HDL-C/高TG代谢综合征的动脉粥样硬化血栓形成和对全球健康结局的影响研究）是一项干预与血脂异常相关的心血管疾病剩留风险的终点研究。该研究人选3414例确诊的心、脑血管和外周动脉疾病伴有致动脉粥样硬化性血脂异常（男性HDL-C<1.04mmol/L，女性<1.30mmol/L；TG1.70～4.50mmol/L）患者，比较缓释烟酸和辛伐他汀40~80mg/d联合应用与单用辛伐他汀对心血管终点事件的影响。2011年AHA发布的结果显示：联合治疗对脂质谱产生了预期效果（升高HDL-C25%，同时显著降低TG28.6%，两组LDL-C均<1.80mmol/L），然而两组的心血管终点事件几乎相同，事件发生率分别为16.4%和16.2%。这一结果似乎表明对于稳定性的心血管疾病患者，在他汀治疗基础上加烟酸，将LDL控制在<1.80mmol/L的水平，尽管升高了HDL-C和降低了TG水平，但心血管疾病剩留风险并未降低。其可能原因一是，94%患者已用他汀，大于1年76%，大于5年40%，二是对照组HDL-C升高大于10%。

HPS2-THRIVE研究：该研究入选25 000例既往有心肌梗死、脑卒中、周围动脉疾病，已用他汀类药物治疗达到理想LDL-C水平的患者，比较联合他汀和缓释烟酸/拉罗匹仑治疗与单独应用他汀对心血管终点事件的影响。关于该研究的主要终点，冠状动脉事件死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠状动脉血运重建的联合发生率，在对照组中为15%，而在烟酸/拉罗匹仑组为14.5%，差异无统计学意义。同样重要的是，烟酸/拉罗匹仑的不良事件风险显著增加，即每治疗1000例患者发生约30起不良事件。在烟酸组，糖尿病并发症的绝对风险为3.7%，新发糖尿病的风险为1.8%，均有统计学意义。另外，使用烟酸治疗导致感染风险增加1.4%、出血风险增加0.7%，还包括出血性卒中风险增加。

HPS2-THRIVE研究结果显示：在他汀类药物治疗的基础上联合使用烟酸和拉罗匹仑升高HDL-C并不能降低稳定性心血管疾病患者的心血管剩留风险。

3．胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂

CETP抑制剂Dalcetrapib研究，在2012年对dal-OUTCOMES试验进行第2次中期评估后宣布终止研究。研究人选近期急性冠状动脉综合征患者15 871例，随机给予Dalcetrapib 600 mg/d或安慰剂，平均随访31个月，主要终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、不稳定性心绞痛或心跳骤停复苏的复合终点。结果显示CETP抑制剂Dalcetrapib虽升高HDL-C（31% ~40%），但并未带来临床获益。

先前的CETP抑制剂-Torcetrapib的ILLUMINATE研究表明，虽然Torcetrapib升高HDL-C72%，但由于心血管死亡和全因死亡率上升终止了临床试验，尽管治疗组血压升高超过5mmHg，电解质紊乱、醛固酮水平升高也是研究终止的原因。

Framingham研究表明，CETP活性的降低具有升高HDL-C作用，但也升高心血管病风险。该研究人选（1987-1990年）社区无心血管病的常规体检者320例，平均随访15.1年，多因素分析显示CETP活性与心血管病事件风险相关，即CETP活性小于其中位数组，与心血管事件增加相关。

简言之，通过CETP抑制剂升高HDL-C的新干预手段可能不行。提示关注血循环中HDL-C数量，更要关注HDL的“质”（逆转运功能），“质”比“量”更重要。干预心血管疾病剩留风险的血脂相关性因素，仍待更多临床研究证实。