经过长时间争论，美国国立卫生研究院（NIH）支持的成人胆固醇教育计划4（ATP4）依然无果而终。美国心脏病学院（ACC）及美国心脏病协会（AHA）紧锣密鼓，很快推出《治疗血胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）风险指南》（以下简称《指南》），与其前身ATF3及近期国际动脉粥样硬化协会（IAS）专家组主席Grudy教授组织发布的血脂异常管理的全球建议与立场声明差别巨大。

   指南发表后，一直参与指南制定讨论的美国脂质学会发表声明，退出指南，指南存在重要缺陷，仅可作为供进一步讨论和修改的起点与焦点。

   美国内分泌医师协会（AACE）发表声明，拒绝接受ACC/AHA新指南的观点。笔者针对此次争论的关键问题谈些思考、评论和质疑。在大量指南众口不一的今天，我国的血脂异常干预和ASCVD防控应采取什么取向与对策？

—、指南/建议基于证据，证据来源于什么？

   ACC/AHA指南的证据只限于设计科学、质控良好的随机临床试验（RCT），排除了流行病学研究、人类遗传学研究等一切其他研究。笔者高度赞成IAS和美国脂质学会的意见：虽然RCT的证据在循证医学评价体系被认为级别最髙，但不能排除流行病学研究和人类遗传学研究的重要成果。

   在国际不同学术机构制定关于重大疾病预防控制指南建议中都对流行病学研究和人类遗传学研究给予充分重视。中国先前的血脂异常干预指南的证据主要来自中国流行病学研究而非RCT。完全依据单一RCT的证据必然导致结果片面性、绝对化和教条主义。

IAS的建议明确指出RCT的局限性：

   （I）主要局限于药物研究，很少涉及生活方式和行为；

   （2）RCT有严格人选和排除标准，代表性局限。研究中大多排除了>75岁老人，肾功能不全、肝功能损害、心功能不全、青年人群、女性的代表性不足。并且ACC/AHA指南所引RCT中除极个别日本的研究外，全部来自欧美国家的白人和黑人，因此ACC/AHA指南也明确声明，这部指南仅适用于美国的白人与黑人男女性，不适用于美国定居的亚裔。

   （3）RCT绝大多数由制药企业赞助，主要目的是药品上市，并非解决临床问题。英国医学杂志（BMJ）最近有文章指出，结束5年后的RCT30%未发表，大多为企业支持的阴性试验。

   譬如，如何看待ACC/AHA指南推荐首选阿托伐他汀最大剂量用于所有高风险患者的建议？以斯堪的纳维亚辛伐他汀存活研究（Scandinavian simvastatin survival study，4S）为代表的5个关于他汀对ASCVD二级和一级预防的RCT用常规剂量的辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀，与安慰剂对照，随访5年左右，结果一致显示，他汀常规剂量可降低总死亡率、致命/非致命心肌梗死、致命/非致命卒中，减少心血管死亡与不必要的血管重建[经皮冠状动脉介人治疗（PCI）/冠状动脉旁路移植术（CABG），而且安全性良好。这些RCT结束后，继续追踪随访10-20年长期结果，预后持续改善，安全性好。

   阿托伐他汀是降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）更强的他汀，但它问世时，无论从科学还是伦理上，很难或不允许再在类似研究中设计安慰剂对照，对照组只能用他自身或其他他汀的常规剂量。

   研究者的兴趣与医药企业的市场追求共同指向设计更强降胆固醇进而更大获益的假说。但阿托伐他汀与所有他汀一样，在降胆固醇力度上不可能突破“6%法则”瓶颈。分析所有他汀的RCT，要想实现主要预后终点的优势性疗效差别，两组间LDL-C的差别需接近20%。

   因此，阿托伐他汀的RCT只有一条出路——用最大剂量80mg/d与最小剂量10mg/d或对等剂量的普伐他汀对比，剂量翻三倍，LDL-C下降的差别约18%，接近20%。而强化剂量阿托伐他汀和常规剂量辛伐他汀在心肌梗死后二级预防的对比研究（High-dose atorvastatin vs.usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction，IDEAL）中，阿托伐他汀的80mg/d（13%患者用40mg/d），对比的是辛伐他汀20~40mg/d，这两组的LDL-C差别已无法接近20%，以阴性结果告终，而且强化降脂与常规剂量对比都无总死亡率的下降。一般而言，RCT在设计上不得不用固定剂量，甚至两个极端剂量，来探索一种大的走向与趋势。

   而临床上面对不同的患者，很难或不可能开始就对每个患者都用固定的RCT上证实的最大剂量。我反过来质疑ACC/AHA指南：在大剂量阿托伐他汀中所列括号中40rag剂量，在中等强度降脂阿托伐他汀剂量的括号中列出20mg剂量，有何证据？RCT只有80和10mg的剂量。固定剂量不是RCT的优势，恰是RCT的缺陷与局限。

   单一依据RCT，排除流行病学与人类遗传学研究的结果，必然过分强调甚至夸大药物干预，忽视生活方式/行为治疗。因此，ACC/AHA指南全面否定植物甾醇作用，而在ASCVD的一级预防人群中更加激进推动他汀，甚至大剂量他汀的使用。而IAS在ASCVD—级预防中强调终生风险分层，强调生活方式治疗是一级预防的基石，对使用他汀为主的调脂药物采取谨慎态度。

二、干预胆固醇，预防ASCVD，还要不要设置干预目标？

   ACG/AHA指南明确摒弃了任何目标，既无LDL-C或非高密度脂蛋白胆固醇的目标，同时也明确声明LDL-C下降30%或50%也非治疗目标。有证据的只有3个不同强度的他汀类药物剂量。指南认为所有RCT的设计都不涉及目标，因此，就应取消目标。只要设定4个风险人群3个强度他汀剂量，对号入座即可。

   我高度赞同美国脂质学会的意见，根据危险分层设定LDL-C或Non-HDL-C干预目标已在临床多年使用，为广大临床医生熟悉接受并进行了医疗实践，目标的提出基于结果高度一致的流行病学研究、RCT数据分析和人类基因学研究，并非没有证据。反言之，ACC/AHA指南武断取消LDLC和Non-HDL-C目标更没有什么反证据。

三、关于最大强度、最大剂量他汀

   瑞舒伐他汀40mg剂量在中国与日本未获国家药品食品管理局批准。在中国的患者中推广阿托伐他汀80mg剂量不可行。原因如下：

无必要：中国ASCVD的总体人群风险明显低于美国的黑人与白人；中国患者，包括急性冠状动脉综合征（ACS）和糖尿病患者用药前的基线胆固醉水平明显低于美国的黑人与白人，中国患者中80%基线130mg/dl。

不安全：中国没有阿托伐他汀40~80mg的安全性数据。肝酶明显增高、肌痛/肌病、新发糖尿病等他汀不良反应均有剂量相关现象。ACC/AHA指南也提出，LDL-C<1.04mmol/L（40mg/dl）时要减少他汀剂量。LDL-C基线水平不高，甚至偏低的ACS在我国不少见，直接使用80mg阿托伐他汀很不可取。在心脏保护研究2（HPS2）中各人选I万多例中国大陆患者和欧洲患者，固定剂量的辛伐他汀40mg基础上，中国患者大多无需加用依折麦布即可实现LDL-C达标，而更多欧洲患者需加依折麦布，表明中国患者达标所需药物强度小于欧洲人。更应关注的是，同样他汀剂量，中国患者的不良反应为欧洲患者的8倍，程度也更为严重。

   成本/效益不合理：美国的80mg与10mg阿托伐他汀价格相同，中国患者如服4片20mg的阿托伐他汀，每天费用超过40元人民币；如用10mg国产阿托伐他汀钙片，则需每天服8片药物。中国的政府、医疗保险机构、医生与患者都应齐声说不！

   不可能依从：一个ASCVD患者除了每天服用阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂之外，再加4~8片阿托伐他汀，即使买得起，也坚持不下去，依从性极差。

四、关于他汀以外的降脂药物

   目前，毫无疑义，所有指南都强调他汀类是唯一有预后终点改善的、RCT支持的推荐药物，是降胆固醇预防ASCVD的一线用药，其他药物都是配角。但不同的是，ACC/AHA指南对非他汀类调脂药物采取更加负面态度。

   而IAS的建议仍较客观描述了他汀应用之前贝特、烟酸类在降低冠心病事件和他汀合用进一步逆转斑块的研究，它们降甘油三酯（TG）预防急性胰腺炎的应用价值，与他汀联合用药的建议；充分肯定依折麦布的安全性，一方面指出该药需等待RCT证据，也实事求是的讲已有针对慢性肾功能不全患者RCT的阳性结果。并对联合用药和不可耐受他汀的替代方案做了很实在的推荐，很贴近临床实践。

   ACC/AHA指南指出现代中药血脂康胶囊在美国无药物来源，不做推荐。血脂康在中国做了系列研究，安全有效，在中国过去指南中已列人，今后修改指南应予坚持。

五、关于中国剂量和联合用药

   我国目前临床最常用的他汀剂量为ACC/AHA指南中的中等强度剂量：瑞舒伐他汀5-10mg；阿托伐他汀10-20mg；普伐他汀40-80mg；洛伐他汀40mg；氟伐他汀缓释剂型80mg；氟伐他汀40mg，每日2次；匹伐他汀2-4mg。

   对于高龄老年人（多75岁）或基线胆固醇水平不高，甚至偏低或不能耐受常规剂量他汀者，可选用ACC/AHA低强度他汀剂量：辛伐他汀10mg，普伐他汀10-20mg，洛伐他汀20mg，氟伐他汀20-40mg，匹伐他汀1mg。

   对于基线LDL-C明显升高的家族性髙胆固醇血症，或基线LDL-C较高的ASCVD患者，可用ACC/AHA指南推荐的高强度他汀剂量：瑞舒伐他汀20rag，阿托伐他汀40-F80mg。建议制药企业提供80mg片剂，降低成本，提高患者依从性。

   如果这些患者不能耐受高强度他汀剂量，可用常规剂量他汀联合依折麦布，更严格控制生活方式，也可加植物甾醇。

   不能耐受他汀治疗的对应措施可遵照IAS的建议：更换为另一种他汀；减少剂量，隔日服用；其他调脂药物（贝特、烟酸、依折麦布单用或联合使用）；强化生活方式改变。

   混合型血脂异常，例如TG明显升高时，可选他汀与非诺贝特或烟酸联合使用。也可选用贝特或烟酸降TG，防急性胰腺炎。联合用药，他汀应选常规剂量。

六、关于“序贯疗法”

   “序贯疗法”是制药企业提出的，其依据是血管成形术中应用阿托伐他汀减少心肌损伤的系列研究（atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty，ARMYDA），理论基础是ACS首次用最大剂量，他汀降胆固醇以外的抗炎作用改善预后，目前在国内十分流行。

   ACC/AHA指南与国际动脉粥样硬化协会的建议一致摒弃了所有ARMYDA研究，ARMYDA系列研究为小样本（100-300多例）、替代终点和短期随访研究，不可能提供可靠证据。

   指南与建议一致的最大亮点是都强调降胆固醇是他汀治疗获益的根本。炎症是流，不是源。指南与建议正本清源，正名他汀是降胆固醇药，降脂以外的作用可研究，无证据。

   “序贯疗法”没有证据基础，国内有关的阴性研究也未见发表。

七、结语

   在国际上不同指南、共识和建议提出的意见纷纭，既有学术争鸣，也有利益博弈，呼吁我国的广大医生一要认真读书学习，二要联系实际。要花时间，坐下来，认真读各种指南建议和共识的全文，注意参考文献与证据来源；

   也一定要结合我国ASCVD的实际情况，注意人群特点及每个不同患者的特定情况。要解决实际问题，不要迷信，不可盲从，更不能照搬国外指南。要有自信，要认认真真做好实效研究的中国数据，包括药物上市后的安全性数据，用以分析回答中国的问题，走出符合我国国情的防控ASCVD的成功之路。

   时时考虑患者利益^切为了人民健康。不仅仅片面追求最新最贵的药物和技术，而要努力用合理的成本，成熟技术，让中国老百姓人人享有基本医疗保健服务，让所有需要他汀治疗的患者能及时吃上低价位、常规剂量他汀，并提高依从性，长年坚持服用。比突击吃一次最大剂童、成本最高的他汀要实际和实惠得多。

   在解读与制定指南、建议与共识时，力避制药企业的干扰与干预，坚守科学与良心底线。

   ACC/AHA的指南是针对美国白人、黑人男性/女性指南。IAS的建议更贴近不同国家地区的需求，并支持各国制定自己国家或地区的指南。建议提出一级预防的LDL-C理想目标值<2.59mmol/L（100mg/dl），Non-HDL-C<3.37mmol/L（130mg/dl）o在风险低的人群与个体可选接近理想的LDL~C水平3.37mmol/L（130mg/dl）和Non-HDL-C<4.14mmol/L（160rag/dl）0二级预防的理想LDL-C水平为<1.81mmol/L（70mg/dl）。这些目标值可供我国指南修订时借鉴。