作者：Andrew Noll, MD

美国食品和药物管理局（FDA）已经批准新型口服抗凝药（NOAC）达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班用于治疗非瓣膜性房颤（NVAF）和静脉血栓栓塞症（VTE）。这些药物的药代动力学可预测，不需要常规进行实验室检测，较维生素K拮抗剂（VKAs），如华法林，具有明显的优势。大型临床试验证明新型口服抗凝药的有效性和安全性优于华法林，这使得药物获得批准。在所有这些试验中，预先指定剂量的研究药物没有进行常规实验室监测。

这种给药策略已引起关注，由于血药浓度的个体差异不可避免，一些患者在治疗过程中治疗失败或发生出血事件的风险增高了。此外，临床上需要对某些病例量化NOAC效果，包括治疗失败、大出血、可疑药物相互作用、疑似过量、肾功能或肝功能衰竭、极端体重和围手术期的患者。两个大型NOAC研究报道了患者的血浆药物水平差异很大；然而，有趣的是，血药浓度的差异似乎对药物的有效性和安全性影响不大。在临床实践中，直接检测血药浓度是不切实际的。不幸的是，标准凝血试验，如凝血酶原时间/国际标准化比值（PT/INR）、活化部分凝血激酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）和抗Xa活性在评估NOAC效果的作用是有限的。该专家分析文章的目的旨在探讨NOAC剂量、抗凝作用和患者预后之间的关系，并总结NOAC对于常见凝血试验的影响。

ACC.org发起的一项调查询问了医生是否会采用一种快速、可靠的检测方法来评估NOAC的抗凝血效果，这是可行的吗？有52％的受访者表示他们采用凝血试验“一次，开始治疗后不久”或“经常”。对检测NOAC效果的方法发生兴趣可能是因为：在华法林治疗期间熟练监测INR，抗凝药物固有的不良事件（大出血，颅内出血[ICH]），在亚组患者中对于NOAC有效性和安全性的报告。例如，近期一项回顾性研究纳入9,404例初诊NVAF的医保患者，采用达比加群或华法林治疗。结果显示，达比加群较华法林大出血风险增加，（HR 1.58; 95％CI 1.36~1.83），特别是非洲裔美国人（HR 2.09; 95％CI 1.68~2.60）和慢性肾脏病患者（HR 1.55; 95％CI 1.32~1.82）。此外，利伐沙班和华法林在非瓣膜性心房颤动（ROCKET-AF）试验（比较了利伐沙班和华法林对于NVAF患者卒中和全身栓塞事件[SEE]的预防效果），结果发现接受利伐沙班治疗的既往有胃肠道（GI）出血病史的患者发生大出血的风险高于华法林治疗者（HR 2.33; 95％CI 1.39~3.88）。依度沙班最近在美国被批准用于NVAF患者预防卒中/SEE，需要提醒的是应避免用于肌酐清除率> 95 ml/min的患者，因为与应用华法林相比，这些患者卒中/SEE的风险增加。

根据患者特征调整所有NOAC的剂量（肌酐清除率，体重，伴随药物相互作用）是推荐的一部分，但通过检测血浆药物浓度或抗凝作用的问题仍然是开放的。来自随机评估长期抗凝治疗(RE-LY)研究和新一代Xa因子抑制剂在房颤患者中的抗凝作用-心肌梗死溶栓试验48（ENGAGE AF-TIMI 48）研究的患者资料报道已经开始阐明这个问题。

RE-LY研究比较了达比加群和华法林在预防NVAF患者卒中/SEE中的作用。随机化1个月后在患者亚组中检测达比加群的血浆水平。个体间药物浓度的可变性很大；剂量为150mg BID，其谷浓度范围39.8~215 ng/ml（第10~90百分位）。与高浓度相关的患者特征包括肌酐清除率降低（<80ml/min），年龄≥75岁，女性，体重<50 kg，卒中和出血高风险评分（CHADS2，CHA2DS2-VASC，HAS-BLED）。发生大出血事件的受试者（n=323），谷浓度中位数为116 ng/ml（第10~90百分位; 46.7~269 ng/ml）；而未发生出血的受试者（n=5899）为75.3 ng/ml（（第10~90百分位; 30.7~175 ng/ml）。发生缺血性卒中或SEE的受试者与未发生事件者相比平均血药浓度无差异（80.6 vs.78.3 ng/ml）。作者采用Logistic回归分析创建以下大出血和缺血性卒中/SEE的风险预测模型：

图1 大出血和缺血性卒中/SEE的概率与达比加群的水平[J Am Coll Cardiol 2014 Feb 4;63(4):321-8]

达比加群的血浆水平较高时大出血风险增高，特别是≥75岁的患者，提示通过调整达比加群的剂量可避免事件发生，但实现这一目标的最佳策略是不确定的。卒中/SEE与药物浓度的平缓曲线表明达比加群用于预防栓塞事件有很宽的治疗窗。

ENGAGE AF-TIMI 48研究比较了依度沙班和华法林用于预防NVAF患者的卒中/SEE；存在增加药物暴露风险的患者（肌酸酐清除率降低，低体重，同时应用P-糖蛋白抑制剂）减少依度沙班用量。在依度沙班所有剂量的检测中均可观察到药物谷浓度的个体差异显著（例如，60mg/d的平均谷浓度为48.5ng/ml，标准偏差45.8），依度沙班水平与抗Xa活性高度相关（r = 0.92~0.97）。较高的血药浓度与大出血风险增加和卒中/SEE风险降低相关，没有影响ICH率，即使在较高的血药浓度下也保持低ICH率。

尽管高浓度依度沙班和大出血存在关联性，作者警告不要使用血浆药物浓度或抗FXa活性来调整治疗剂量。低剂量（30mg/d）患者的依度沙班浓度和抗FXa活性较低，但与未降低剂量者相比显著增加了出血率、卒中/SEE率和死亡率。这种结果不能完全归因于药物作用的差异，并且可能反映这些患者的基线风险存在差异。全剂量和小剂量依度沙班均被证明有效性和安全性优于华法林，因此他们得出结论，仅根据患者特征而不是通过检测血药浓度或凝血试验调整治疗，这才是依度沙班治疗的最佳策略。其他NOAC的类似数据尚未公布。

虽然根据患者特征常规给药优于实验室检测指导给药，但在某些情况下，定量检测NOAC的效果对于临床医师和患者是有帮助的。用液相色谱串联质谱法直接测量NOAC血药浓度仅可用于参考实验室，不是大规模监测治疗的实用方法。标准凝血试验（PT/INR，APTT，TT和抗Xa活性）可因NOAC而改变，可理解为现在临床医生可采用凝血试验，直到检测NOAC更可靠的方法出现。

通过标准化验定量测定NOAC的活性是困难的，因为即使是单一的测定法，如PT/INR，对一种NOAC的反应很大程度取决于所用的试剂和分析仪。此外，与VKAs不同，其检测结果明显受到距抽血时间最近一次服用NOAC剂量的影响，而相比之下，PT/INR则反映最近多剂量的累积效应。Cuker等发表了实验室测量达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班效果的系统评价，表1是改编自他们的分析和其他的药代动力学研究：

表1 NOAC对各种标准凝血试验的影响

改编于[J Am Coll Cardiol 2014 Sep 16;64(11):1128-39]和[J Thromb Thrombolysis 2015 Apr;39(3):288-94]

图2 口服Xa抑制剂凝血试验的灵敏度和线性度（水平条形图代表近似的检测能力范围，垂直阴影线对应线性范围。APTT活化部分凝血活酶时间; ECA蝰蛇毒显色法; ECT蝰蛇毒凝血时间; PT凝血酶原时间; TT凝血酶时间）[J Am Coll Cardiol 2014 Sep 16;64(11):1128-39]

评估达比加群效果的最佳方法是稀释法TT和蝰蛇毒为基础的检测方法，但这些检测方法并不普及，并且实验室缺乏标准化；APTT或TT正常可排除达比加群极端药物水平。Xa因子抑制剂中，利伐沙班和阿哌沙班需要以药物本身校准抗Xa活性检测。正常的PT/INR可排除极端利伐沙班水平，但阿哌沙班不可以。以肝素或依度沙班校准抗FXa活性检测可以可靠地评估依度沙班。因此，当怀疑药物过量或剂量不足时，可以使用该标准凝血试验，但它们量化药效的能力是有限的。

总之，当最佳剂量方案和监测策略还未明确的时候，以下几点可能有助于在临床实践中安全且有效地使用NOAC：

•使用NOAC无需常规监测抗凝作用对于许多NVAF 和VTE的患者可能是安全和有效的，但在某些情况下，如治疗失败、出血、肾或肝功能衰竭和围手术期，需要可靠地检测NOAC的药效。

•目前建议根据患者的特征调整NOAC剂量，而不是检测药效，近期来自达比加群和依度沙班的大型试验资料支持这一策略;然而，对于其他NOAC缺乏类似的数据。

•抗凝的标准检测通常不足以测量NOAC的药效，除非是在药物浓度极高或极低的情况下，以及在应用Xa因子抑制剂的情况下。此外，NOAC药物水平的临床意义是不确定的，值得进一步研究。